尽管已经赢得海战胜利，日军仍决定不在莫尔斯比港和巴布亚新几内亚登陆，这种威胁的结束使得太平洋舰队总司令尼米兹上将不得不把船队从海上撤离，以迎接在中途岛的新威胁。为了使美国海军遭遇伏击并招致重大挫败，山本故意表露其对中途岛的进攻。“约克镇号”在珊瑚海战役中得以保存下来，被击沉的“莱克星顿号”上的飞机则被重新分配。通过引进升级的折叠翼F4F“野猫式”战斗机，美国海军在一定程度上克服了自身劣势。山本过于自负，尽管当时有2艘航空母舰正在进行维修，他仍决定带着仅有的4艘航空母舰向中途岛开进。事实上，这仍是太平洋上最大型的舰队，拥有165艘战舰和18艘潜艇。
山本秘密计划向中途岛以北的阿留申群岛发动同步侵略，派出3艘运载90架飞机的航空母舰前去完成该任务。尼米兹认为这是声东击西的袭击，因而差点把它忽略掉。盟军随即留意到山本的战机数量不足，于是密码破译员告知尼米兹：山本准备从西北方进攻中途岛，因此尼米兹把他的航空母舰“企业号”和“大黄蜂号”交由斯普路恩斯少将率领，而自己则与弗莱彻指挥的“约克镇号”一道部署在东北部。
日军航母全体覆没 中途岛第一阶段的战斗在6月4日上午打响，南山出动180架飞机进攻中途岛，并准备着陆。当时的他自信在该地区没有美军航空母舰，因此决定在第二拨飞机攻势中改变火力装备，用针对地面目标的武器代替反舰炮弹。美国战机从中途岛上的机场起飞，但结果却因速度过慢无法有效地与日本飞行员匹敌，很多飞机还没碰到日本航空母舰便被击落。当日军重新装备他们的飞机打算发动又一次地面进攻时，一艘侦察舰发现美国舰队正向东北方驶去。南云匆忙把他的战机装备重新改回。
美国战机从3艘航空母舰上起飞，以袭击日军航空母舰，但成效甚微。美军在珊瑚海上显示出不熟练的作战技巧，如俯冲轰炸机射过目标范围；美国鱼雷轰炸机在没有战斗护航队的情况下便开始作战；所有战机几乎都很容易被击落，并受到四面八方的打击。南云以为胜券在握，因而继续重整战机向美国航空母舰还击。但美国俯冲轰炸机随即折回，这次它们正中目标。到上午10点25分，3艘日本航空母舰均着火被焚烧。
余下的日本航母派出一艘战机飞到“约克郡号”上空，发射3枚炸弹。重新配备的鱼雷轰炸机也击中“约克郡号”，弗莱彻只好舍弃这艘正在倾斜、挽救无望的舰只。为了报复，24艘美国俯冲轰炸机找到余下的日本航母并发起猛烈进攻，直到它们也着火。到下午战斗结束时，日本舰队损失全部4艘航母，而美国舰队仍有2艘可用。
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