周延儒上任后，其用人政策并无变化。可以说，与温体仁相比，他只是政治上的老练动物，但绝非治世之臣。崇祯年间，后金势力越来越大，辽东败绩连连，可是周延儒却一心玩党争这一套，于是不但党争不断的事没有解决，辽东战事吃紧，他也没有良策，令崇祯对他逐渐失望。就是在这个关头上，周延儒犯了不该犯的错误：他自恃已经取得皇帝的信任和各派政治势力的支持，于是奏请削弱厂卫缉事之权。
厂卫是明朝特殊的特务组织，与内阁不同，厂卫直接听命于皇帝，所以刺激厂卫，无疑是太岁头上动土。于是，与厂卫关系恶化后，锦衣卫渠帅骆养性和东厂太监“尽发所刺军中事”（《明史·周延儒传》），开始暗中监视周延儒，并把他巡视辽东时稽延不战和谎报战功的实情报告皇帝。而周延儒未曾察觉，反而再结强敌，这个敌人是前任首辅薛国观的门生阁臣魏藻德。
这个仇结的其实是有些牵强的。真正得罪魏德藻的人不是周延儒，而是他的学生吴昌时。因为吴昌时在魏德藻老师薛国观赐死一事上颇起作用，又对魏德藻多方打压，是以魏非常痛恨吴昌时，时时寻找替座师报仇的机会，也因此牵连到周延儒。党争的一个特点就是，门生之间的仇恨也是可以扩大化到老师那一阶层。而魏德藻也清楚，只要有周延儒一天，他就别想上到更高的位子，因为他们不是一个派系的，所以除了斗下去，没别的出路。另一位想扳倒周延儒的是他内阁的同事陈演，因为周延儒不喜陈演的为人，对他十分冷淡，陈演十分仇恨，于是这两人联合起来，与厂卫合谋攻击周延儒。
周延儒最后因门生吴昌时而倒台。东厂与锦衣卫掌握了吴昌时贪污受贿罪行，于是将吴昌时缉拿，由此牵连出周延儒。厂卫头子骆养性本来就讨厌周延儒，这个好时机又岂肯错过，便马上开始着手缉拿周延儒。魏藻德、陈演为此事出力很大，趁周延儒督师之际，他们在崇祯面前不断的吹耳边风。于是周延儒被抽调回京接受审讯，而这时，吴昌时已在酷刑面前招供，周延儒非常害怕，走到半路不敢走了，陈演便奏报皇帝，说他心中有鬼。崇祯强命他进京，安置在正阳门外，并不见他。周延儒上疏哀求，自请戍边，崇祯不予理会。崇祯十六年十二月，崇祯下令，吴昌时弃市，遂勒令周延儒自尽，并籍其家。与上一任温体仁相比，周延儒的下场更惨的多。
之后魏藻德、陈演相继成为崇祯宠信的内阁首辅。在整倒周延儒的时候，他们的道德水准令人不敢恭维，他们结成了同盟后，新的“党”又出现了。崇祯一直怕臣子结党，可惜终其一生，无法改变现状。 |
